| Diagnosi, fattori di rischio, terapie e induzione dell'ovulazione |
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LA SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO (PCOS) di Francesca Salvagno, Elisabetta Dolfin, Luisa Delle Piane, Gianluca Gennarelli Fisiopatologia della Riproduzione e PMA, Dipartimento di Discipline Ginecologiche e Ostetriche, Università di Torino, ASO OIRM- Sant’Anna, Torino
Definizione
La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è un disordine endocrino caratterizzato da anovulazione ed iperandrogenismo, coinvolge il 5-10% della popolazione femminile in età riproduttiva e rappresenta una delle più comuni cause di infertilità nella donna.
La sindrome dell’ovaio policistico è anche chiamata sindrome di Stein e Leventhal, i primi
a descrivere, nel 1934, una triade di sintomi comprendente:
- amenorrea e/o oligomenorrea (assenza di flussi mestruali o presenza di cicli mestruali intervallati da lunghi periodi di tempo, lontani fra loro più dei 28 giorni canonici) - irsutismo (aumento di peli in zone del corpo tipicamente maschili quali volto, addome, spalle e schiena), - sterilità/infertilità. Sebbene ancora oggi non esista una definizione universalmente accetta di PCOS nel 2003 il Rotterdam ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology)/ASRM (American Society or Reproductive Medicine) PCOS Consensus Workshop Group ha definito come PCOS la presenza di almeno due dei seguenti criteri:
- oligo-anovulazione clinicamente evidenziabile come irregolarità dei cicli mestruali, - iperandrogenismo di tipo clinico e/o laboratoristico, - ovaio policistico (evidenziabile strumentalmente mediante esame ecografico) con esclusione di iperplasia surrenale congenita, sindrome di Cushing e tumori surrenalici o ovarici secernenti androgeni. Questi principi non si applicano alle donne in terapia estroprogestinica (pillola). Fattori di rischio
E' stata documentata una condizione di familiarità anche se tuttora non è noto quale sia il preciso meccanismo di trasmissione genetica, per cui è stata ipotizzata una ereditarietà multifattoriale. Oltre alla predisposizione genetica i fattori ambientali giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi della sindrome: il sovrappeso e l’obesità possono aggravare le caratteristiche della sindrome o, nelle donne in cui gli aspetti non siano manifesti, possono slatentizzarli portandoli da uno stadio subclinico a uno stadio clinico.
Quadro clinico della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
- Oligo-anovulazione:
le pazienti presentano spesso mestruazioni assenti (amenorrea), o poco frequenti (oligomenorrea)
- Iperandrogenismo:
aumento dei livelli di ormoni androgeni a livello biochimico e dal punto di vista clinico irsutismo, acne e/o alopecia androgenetica (perdita di capelli nelle aree del cuoio capelluto dotate di recettori per gli androgeni: l'area frontale e il vertice, non le aree temporale ed occipitale.)
- Morfologia ovarica policistica
riscontro all’esame ecografico di ovaie di volume aumentato (>10mL) e/o presenza di almeno 12 follicoli antrali per ovaio (la morfologia policistica in un solo ovaio è sufficiente come elemento diagnostico). Il singolo criterio morfologico non pone diagnosi di PCOS, infatti la morfologia ovarica policistica non sottintende la compresenza del quadro sindromico definito, appunto, sindrome dell’ovaio policistico. Bisogna precisare che il quadro ecografico della policistosi ovarica (PCO) non prevede affatto la presenza di cisti ovariche bensì la presenza di un elevato numero di follicoli, cioè delle strutture anatomiche e funzionali dell’ovaio che contengono normalmente gli ovociti. Non si tratta pertanto di cisti “pericolose” per la salute della donna, ma di follicoli antrali normalmente presenti in qualsiasi ovaio e semplicemente in numero maggiore nelle donne con ovaio policistico (viene mantenuta tale definizione anche se più corretta sarebbe quindi quella di ovaio “polifollicolare”). Pertanto l’obiettivo non è di eliminare le cisti/follicoli e nessuna terapia persegue tale scopo, perché l’ovaio manterrà sempre la sua morfologia tipica in quella donna così come un suo qualsiasi carattere costitutivo, quale il colore dei capelli o il taglio degli occhi..
Normalmente ogni mese un solo follicolo, definito follicolo dominante, giunge fino all’ovulazione mentre gli altri che non vanno incontro alla maturazione finale vengono persi; normalmente circa 14 giorni dopo l’ovulazione, nel caso in cui non si instauri una gravidanza, compare la mestruazione. Nel caso delle donne con ovaio policistico la presenza di un numero superiore di follicoli antrali rende difficile la selezione del follicolo dominante: per questo ci troviamo di fronte ad un quadro di anovularietà cronica, in cui più raramente si ha l’ovulazione e quindi più raramente il ciclo mestruale che ne consegue.
La PCOS si associa con elevata frequenza ad
- insulino-resistenza ed iperinsulinemia compensatoria,
caratteristiche che sembrano rivestire anche un ruolo nella patogenesi della sindrome stessa. Numerosi studi evidenziano che circa il 40% delle donne con PCOS presenta un alterato metabolismo glicidico e che il 10-20% è destinato a sviluppare in futuro un diabete di tipo 2.
L'insulino-resistenza è una condizione per cui una concentrazione normale di insulina produce attenuati effetti biologici. In tutti i casi in cui la funzione pancreatica è intatta, ciò comporta una iperinsulinemia compensatoria, ovvero un aumento dell’insulina per dare lo stesso effetto biologico. A fronte dell’insulino-resistenza sistemica, nelle donne con PCOS, il tessuto ovarico rimane sensibile all'azione dell'insulina: questa determina un aumento della sintesi degli androgeni sia diretto sia indirettamente sopprimendo i livelli circolanti di SHBG (sex hormone binding globulin, la principale proteina di trasporto del testosterone), con conseguente aumento del testosterone libero.
Inoltre l’iperinsulinemia contribuisce ad alterare il normale processo di selezione follicolare, accentuando quindi la condizione di anovularietà.
- obesità
in circa il 40-80% delle donne affette da PCOS si riscontra una condizione di obesità o di sovrappeso, caratterizzata in particolare da una distribuzione del grasso a livello del segmento centrale del corpo (obesità di tipo androide, cioè tipica degli uomini) e non a livello di fianchi e glutei come più spesso si osserva nella popolazione femminile generale.
Il corteo sintomatologico (anovularietà, acne ed irsutismo) è tanto maggiore nelle donne in sovrappeso o obese; allo stesso modo la riduzione del peso associata all’esercizio fisico è in grado di esercitare un effetto benefico sui segni clinici di iperandrogenismo e sulla ciclicità mestruale, con possibile ripristino delle ovulazioni spontanee e aumento della fertilità.
L’obesità, in particolare quella con aumento del grasso viscerale, comporta inoltre un aumento di resistenza all’insulina con l’instaurarsi di tutti i meccanismi descritti in precedenza.
L’esercizio fisico, una dieta ipocalorica e la riduzione del grasso corporeo comportano una normalizzazione del metabolismo glucidico con possibile riduzione del rischio di diabete mellito di tipo 2.
Diagnosi
Dal punto di vista laboratoristico nelle pazienti con sospetto di PCOS verranno richiesti i seguenti esami del sangue:
- quadro ormonale in fase follicolare precoce (seconda-quinta giornata del ciclo mestruale)
- quadro androgenico
- SHBG
- glicemia, insulinemia
- parametri di funzionalità tiroidea
- prolattina
- 17 OH progesterone
Il quadro ormonale mostra spesso elevati livelli di ormone luteinizzante (LH), osservabili nel 60% delle donne con PCOS, così come nel 95% si osserva un elevato rapporto LH/FSH. Questi parametri non sono necessari per la diagnosi di PCOS, ma sono un elemento importante, anche perché permettono di escludere la presenza di un ipogonadismo ipogonadotropo o di un esaurimento ovarico precoce (la cosiddetta menopausa precoce) nelle pazienti oligo o anovulatorie, mentre la determinazione di prolattina, TSH e 17-OH progesterone risultano utili per escludere una iperprolattinemia, un’ipotiroidismo o un deficit di 21-beta idrossilasi.
L’iperandrogenismo biochimico è presente nel 50-90% dei casi e in particolare risulta spesso spesso diminuito il livello di SHBG, con aumento dei livelli di testosterone non legato, e quindi attivo, pur in presenza di nomali livelli di testosterone totale. Glicemia ed insulinemia vanno ad indagare la presenza di una condizione di insulino-resistenza o di franca iperglicemia.
Rischi
Oltre ai suddetti rischi correlati ad obesità e insulino-resistenza, le donne con sindrome dell'ovaio policistico hanno un aumentato rischio di sviluppare la cosiddetta sindrome metabolica, una situazione predisponente e predittiva di aterosclerosi e in particolare di malattia coronarica, ovvero angina o infarto del miocardio.
La definizione operativa di sindrome metabolica secondo il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III - ATPIII) prevede la presenza di tre o più disordini: - obesità centrale (circonferenza vita ≥88cm) - alterata regolazione glicemica (glicemia a digiuno ≥110mg/dL, o ≥140mg/dL a due ore nel test con carico orale di glucosio (OGTT)) - ipertensione arteriosa (PA ≥130/85) - ipertrigliceridemia (≥150mg/dL) - ridotto colesterolo HDL (<50mg/dL) Un altro rischio per le pazienti affette da questa sindrome è determinato dalla presenza di anovulazione cronica associata a livelli estrogenici premenopausali, con iperestrogenismo relativo che può condurre ad iperplasia endometriale ed aumentato rischio di carcinoma dell’endometrio. Tuttavia l'induzione farmacologica di un flusso pseudo-mestruale con l’assunzione ciclica di progestinici o l’assunzione di contraccettivi orali sono in grado di bilanciare tale rischio. Terapia
L'esercizio fisico e il controllo del peso vanno sicuramente raccomandati visto il loro forte impatto non solo sul quadro metabolico, ma anche sulla funzione ovarica e il ripristino della fertilità.
Nelle donne con PCOS non obese non vi sono chiare evidenze degli effetti della dieta e dell'esercizio fisico, ma sembra comunque prudente suggerire loro di mantenere il peso entro i valori normali.
I farmaci insulino-sensibilizzanti, quali la metformina, sebbene sembrino efficaci nel trattamento dell'anovulazione nelle donne con PCOS e sembrino migliorare alcuni parametri legati alla sindrome metabolica, non trovano una vera indicazione poiché non esistono sufficienti studi sulla loro sicurezza ed efficacia nelle terapie a lungo termine. I contraccettivi orali (pillola) rappresentano l'opzione terapeutica maggiormente utilizzata per il trattamento delle irregolarità mestruali nelle donne con PCOS che intendono rimandare la ricerca di una gravidanza.
Gli estroprogestinici determinano una soppressione della secrezione ovarica di androgeni e un incremento del livello di SHBG (sex hormone binding globulin), portando quindi ad una riduzione della quota libera di ormoni maschili. I diversi progestinici hanno dimostrato variabili effetti sui livelli androgenici e sul livello di SHBG circolante. Le principali controindicazioni all’uso dei contraccettivi orali nelle donne con PCOS, escluse le comuni controindicazioni valide per la popolazione generale, consistono nell’aumento dei livelli circolanti di colesterolo totale, LDL e trigliceridi nelle donne che ne fanno uso. Le dislipidemie rappresentano un fattore di rischio per eventi cardiovascolari, per questo è giusto monitorare il profilo lipidico durante l’assunzione della terapia estro progestinica.
Il trattamento ciclico con progestinici volto ad ottenere un sanguinamento in donne con oligomenorrea grave o amenorrea, che non intendono o non possono assumere i contraccettivi orali, è consigliato per ridurre il rischio di emorragie determinate da cicli troppo distanziati tra loro e per proteggere le donne dallo sviluppo di iperplasia endometriale. Induzione dell'ovulazione nelle pazienti che desiderano una gravidanza
Le pazienti affette da PCOS non sono pazienti sterili, ma possono presentare anovularietà e quindi difficoltà al concepimento.
Le terapie di induzione dell’ovulazione mirano ad ottenere un’ovulazione e quindi una possibile gravidanza.
L’induzione dell’ovulazione avviene farmacologicamente e si associa generalmente a monitoraggi ecografici della crescita follicolare fino all’ovulazione, seguiti da rapporti mirati nelle giornate di ovulazione, inseminazioni intrauterine o tecniche di fecondazione assistita a seconda dell’indicazione specifica per una data coppia.
In caso di desiderio di gravidanza, le pazienti che non riescano ad ottenerla spontaneamente, dovrebbero rivolgersi ad un centro specializzato in Medicina della Riproduzione.
References
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